Skip to content

Mutacje związane z nabytą opornością na blokadę PD-1 w czerniaku ad 7

1 miesiąc ago

594 words

Jednak zarówno linia komórkowa M464 z niedoborem JAK2 (od pacjenta 2 przy nawrocie), jak i sublina z nokautem M407 JAK2 były niewrażliwe specyficznie na wywołane interferonem gamma zatrzymanie wzrostu, ale pozostały wrażliwe na interferony typu alfa i beta; przeciwnie, zmolowana M407 JAK1 sublina była oporna na wszystkie trzy interferony (Figura 4B). Jest to znowu zgodne ze specyficznym związkiem JAK2 z receptorem interferonu-. i powszechnym stosowaniem JAK1 przez wszystkie trzy receptory interferonu.27-29 Jako ortogonalny test tych efektów potraktowaliśmy nasze linie komórkowe 2 3 – cGAMP (cykliczny monofosforan guanozyny – monofosforan adenozyny); ten dinukleotyd, który jest wytwarzany w odpowiedzi na dwuniciowy DNA cytozolowy, bezpośrednio aktywuje stymulator genów interferonu (STING) i prowadzi do wytwarzania interferonu-. przez aktywację czynnika regulatorowego interferonu 3 (IRF-3) .30 Po 2 3 W wyniku traktowania -cGAMP obserwowano zatrzymanie wzrostu we wszystkich liniach komórkowych niezależnych od statusu JAK2, ale nie zaobserwowano żadnego efektu w sublinie z nokautem JAK1 (Figura 4C). Dlatego mutacje utraty funkcji JAK1 i JAK2 nie zmniejszały rozpoznawania komórek T in vitro, ale selektywnie blokowały sygnalizację interferonu . prowadzącą do hamowania wzrostu komórek, które w przypadku utraty JAK2 można było korygować za pomocą aktywacji szlaku typu I lub agonista STING. Funkcjonalne efekty mutacji w genie kodującym beta-2-mikroglobulinę (B2M)
W Patencie 3, sekwencjonowanie całego egzaminu z linii podstawowej i postępujących zmian wykazywało delecję przesunięcia ramki S14 o 4 bp w eksonie składnika beta-2-mikroglobuliny MHC klasy I jako tylko 24 nowych mutacji specyficznych dla nawrotu i jedyna taka mutacja, która była homozygotyczna (ryc. S13A i S13B w dodatkowym dodatku). Analiza immunohistochemiczna dla ciężkich łańcuchów MHC klasy I ujawniła utratę lokalizacji błony zewnętrznej w porównaniu z sąsiednim zrąbem lub wyjściowym nowotworem, chociaż dyfuzyjne barwienie wewnątrzkomórkowe wskazało na ciągłe wytwarzanie cząsteczek MHC klasy I (Fig. S14 w Dodatkowym dodatku). To odkrycie jest zgodne z rolą beta-2-mikroglobuliny w prawidłowym składaniu i transporcie MHC klasy I na powierzchnię komórki, a jej niedobór od dawna jest uznawany za genetyczny mechanizm nabytej odporności na immunoterapię.12-14 Zarówno linia podstawowa i próbki nawrotu biopsji były negatywne dla ekspresji MHC klasy II (ryc. S14 w dodatkowym dodatku), co sugeruje brak kompensacyjnej regulacji w górę MHC.
Nie mogliśmy znaleźć zdefiniowanych zmian genetycznych u Pacjenta 4, które miały wyraźny potencjał do uzyskania nabytej oporności na limfocyty T, ale komórki rakowe w wyjściowych i nawrotowych próbkach z biopsji nie wykazywały ekspresji PD-L1 pomimo bliskości limfocytów T i ekspresji PD-L1. stroma (ryc. S3D w dodatkowym dodatku). Te odkrycia sugerują możliwe niegenetyczne mechanizmy zmienionej ekspresji genów indukowalnych przez interferon.16
Dyskusja
Po zatwierdzeniu środków blokujących punkt kontrolny PD-1 do leczenia pacjentów z czerniakiem, rakiem płuc i innymi nowotworami, przewiduje się, że wzrośnie liczba przypadków późnego nawrotu po początkowej odpowiedzi. Zrozumienie mechanizmów molekularnych nabytej oporności poprzez skupione porównanie próbek biopsji ze sparowanych linii odniesienia i zmian rzutujących może otworzyć opcje racjonalnego projektowania terapii skojarzonych ratunkowych lub interwencji profilaktycznych i może kierować mechanistycznymi badaniami biomarkerów w celu wyboru pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. , którzy prawdopodobnie nie otrzymają odpowiedzi.
Komórki T naciekające nowotwór są efektorami, które zabijają komórki nowotworowe podczas terapii blokującej PD-1.19,31 Stwierdziliśmy, że uderza to, że po wewnątrznaczyniowej infiltracji limfocytów T CD8 podczas aktywnej odpowiedzi, komórki T CD8 były zwykle wciąż obecne i obfite w tym czasie. nawrotu, choć ograniczały się do marginesu guza
[podobne: lista leków dla seniorów, oddział rehabilitacji stacjonarnej, warunki do oddania krwi ]

Powiązane tematy z artykułem: lista leków dla seniorów oddział rehabilitacji stacjonarnej warunki do oddania krwi