Skip to content

Mutacje związane z nabytą opornością na blokadę PD-1 w czerniaku ad 8

1 miesiąc ago

443 words

Ta obserwacja sugeruje nam, że komórki T nie były już zdolne do wywierania swojej aktywności cytotoksycznej, z powodu albo braku rozpoznania i aktywacji antygenu nowotworowego albo utraty wrażliwości na ich cząsteczki efektorowe przez komórki rakowe. Ogólne możliwości to utrata mutacyjnych lub współdzielonych antygenów nowotworowych rozpoznawanych przez limfocyty T, utrata składników maszyn prezentujących antygen (np. Beta-2-mikroglobulina i HLA), indukowana komórkami nowotworowymi 12-14 lub komórka mieloidalna. indukowaną inaktywację sygnalizacji komórek T, 32,33 lub niewrażliwość na proapoptyczne działanie toksycznych granulek (np., perforyny i granzymów), receptory śmierci (np. Fas i ligand wywołujący indukcję apoptozy związanej z nekrozy [TRAIL]), lub interferony.34 Każdy z tych mechanizmów ucieczki byłby hipotetycznie wspierany przez selektywną presję ataku CD8, która byłaby szczególnie aktywna podczas nowej rundy immunoedycji35, która jest uwalniana po zablokowaniu PD-1. Inaktywacja JAK1 lub JAK2, jak zauważono u dwóch pacjentów, może być szczególnie korzystna dla komórek rakowych w kontekście terapii anty-PD-1 w porównaniu z innymi immunoterapiami. Indukowana przez interferon adaptacyjna ekspresja PD-L1, która pozwala nowotworowi inaktywować sąsiednie komórki T CD8, 36 byłaby bezużyteczna po zablokowaniu oddziaływań PD-1-PD-L1 przez przeciwciała terapeutyczne. Proponujemy, że bez tej korzyści przewaga komórek nowotworowych przechyla się w kierunku zniesienia sygnalizacji interferonu, aby uniknąć szkodliwego wzrostu prezentacji antygenu i bezpośrednich efektów antyproliferacyjnych.27 Chociaż zidentyfikowaliśmy inaktywujące mutacje w JAK1 i JAK2, które są wąskimi gardłami sygnalizacyjnymi na poziomie receptora , niewrażliwość na interferony za pomocą innych środków – takich jak epigenetyczne wyciszanie elementów sygnalizujących interferon, jak wcześniej udokumentowano w liniach raka płuc i linii komórkowych raka prostaty15,16 lub zwiększona ekspresja ujemnych regulatorów37 – może prowadzić do tego samego końca. Udokumentowaliśmy również jeden przypadek inaktywacji beta-2-mikroglobuliny, który potwierdza opisany wcześniej mechanizm nabytej oporności na immunoterapię raka u ludzi poprzez utratę tego wspólnego składnika wszystkich ludzkich cząsteczek MHC klasy I, który jest wymagany do rozpoznawania komórek T CD8. 12-14
Podsumowując, prawie identyczny mechanizm pozyskiwania, konsekwencja funkcjonalna i dowody selekcji klonalnej mutacji JAK1 lub JAK2 w dwóch niezależnych przypadkach o podobnym przebiegu klinicznym nabytej oporności sugeruje, że oporność na interferon gamma przyczynia się do odporności immunologicznej i ucieczki. Ta genetyczna zmiana odporności immunologicznej łączy poprzednio opisaną utratę B2M w zmniejszaniu rozpoznawania komórek odpornościowych komórek rakowych, prowadząc do nabytej oporności na immunoterapię nowotworową. Chociaż w przypadku trzech z nich ustaliliśmy potencjalny mechanizm oporności na trzy z nich, należy dokładniej zbadać dodatkowe przypadki, aby ocenić ich uniwersalność.
[przypisy: ekg wrocław, warunki do oddania krwi, korona porcelanowa na cyrkonie ]

Powiązane tematy z artykułem: ekg wrocław korona porcelanowa na cyrkonie warunki do oddania krwi