Skip to content

Mutacje związane z nabytą opornością na blokadę PD-1 w czerniaku cd

1 miesiąc ago

510 words

Barwienie immunohistochemiczne i multipleksowa analiza immunofluorescencyjna wykazały obfite nacieki limfocytów T CD8 i zaprogramowaną ekspresję liganda śmierci (PD-L1) na początku i ponownie w momencie nawrotu na brzegu guza w panelach B i C, odpowiednio. W obrazach immunofluorescencji czerwony wskazuje PD-L1, żółte komórki T CD8, jasnoniebieski marker czerniaka S100 (barwienie cytoplazmatyczne) i ciemnoniebieski marker czerniaka Sox10 (barwienie jądrowe). Przeanalizowaliśmy sparowane próbki nowotworów od czterech (niesektorowych) wybranych pacjentów z przerzutowym czerniakiem, którzy mieli nawrót po otrzymaniu terapii zahamowania PD-1 pembrolizumabem (Tabele S1 i Wszyscy czterej pacjenci spełnili obiektywne kryteria częściowej odpowiedzi, 17,18, choć z nieco inną kinetyką (ryc. i ryc. S1, S2 i S3 w dodatkowym dodatku). Średni czas do wystąpienia nawrotu wynosił 624 dni (zakres od 419 do 888). Wyjściowe próbki z biopsji uzyskano tuż przed rozpoczęciem terapii pembrolizumabem w Pacjentach 2, 3 i 4, natomiast w przypadku Pacjenta jedyną dostępną próbkę z biopsji uzyskano przed wcześniejszym cyklem leczenia wemurafenibem z inhibitorem BRAF. Wyjściowe próbki biopsyjne od pacjentów 1, 2 i 3 wykazały istniejące infiltry komórek T CD8 na inwazyjnym marginesie, który kolokalizował się z zaprogramowaną ekspresją ligandu śmierci (PD-L1) na otaczających makrofagach i komórkach czerniaka (Figura 1B i Fig. S1B). i S2B w dodatkowym dodatku). Próbki biopsji uzyskane w czasie odpowiedzi u pacjentów 2, 3 i 4 wykazały znaczny wzrost wewnątrznaczyniowych nacieków komórek T CD8 (ryc. S1C, S2C i S3C i tabela S3 w dodatkowym dodatku, brak próbki biopsji podczas terapii był dostępny dla Pacjenta 1). W momencie nawrotu, wszystkie cztery próbki biopsji wykazały infiltrację limfocytów T CD8 i ekspresję PD-L1 skoncentrowaną ponownie na marginesie guza (Figura 1C i Fig. S1D, S2D i S3D w Dodatku Uzupełniającym). Multipleksowe testy immunofluorescencyjne ujawniły, że komórki czerniaka w momencie nawrotu w Pacjentach i 2 były ujemne pod względem PD-L1, nawet gdy bezpośrednio przylegały do komórek T, podczas gdy makrofagi i komórki zrębu były dodatnie pod względem PD-L1.
Zmiany genetyczne w powtórnych próbkach biopsji
Wzorzec silnej początkowej odpowiedzi, długiego okresu spoczynku i szybkiego późnego postępu doprowadził nas do postawienia hipotezy, że nawrót u tych pacjentów wynikał z selekcji klonalnej i wzrostu nowotworu za pośrednictwem układu immunologicznego.24 Aby zidentyfikować mutacje, które mogą nadawać odporność immunologiczną, wyodrębniliśmy DNA z masy – próbki biopsji guza lub pierwotne linie komórek wczesnego pasażu (Tabela S2 w Dodatku Dodatkowym) i wykonano sekwencjonowanie całych eksomów w celu porównania początkowych i dopasowanych nawrotów tkanek. Osiągnęliśmy medianę pokrycia 149 ×, a odsetek komórek nowotworowych (w porównaniu z komórkami zrębu) wyniósł ponad 40% we wszystkich próbkach (Tabela Mutacje niesanonimizowane dla wszystkich próbek przedstawiono w tabeli S4 w dodatkowym dodatku.
Mutacje JAK z równoczesną utratą heterozygotyczności w nawrocie
Ryc. 2. Ryc. 2. Nabyta mutacja utraty funkcji JAK1 przy nawrocie, z towarzyszącą utratą heterozygotyczności. W panelu A, wykres Circos25 pacjenta pokazuje różnice w sekwencjonowaniu całego egzonu między biopsjami pre-pembrolizumabu i po nawrocie.
[hasła pokrewne: wstęga przyśrodkowa, odczyn arthusa, czym jest zdrowie ]

Powiązane tematy z artykułem: czym jest zdrowie odczyn arthusa wstęga przyśrodkowa