Skip to content

Mutacje związane z nabytą opornością na blokadę PD-1 w czerniaku

1 miesiąc ago

478 words

Około 75% obiektywnych odpowiedzi na terapię anty programowaną śmiercią (PD-1) u pacjentów z czerniakiem jest trwałe, trwające przez lata, ale opóźnione nawroty odnotowano długo po początkowej obiektywnej regresji guza pomimo ciągłej terapii. Mechanizmy ucieczki immunologicznej w tym kontekście nie są znane. Metody
Przeanalizowaliśmy próbki biopsji ze sparowanego poziomu podstawowego i nawrotowe zmiany u czterech pacjentów z przerzutowym czerniakiem, którzy mieli początkową obiektywną regresję guza w odpowiedzi na terapię anty-PD-1 (pembrolizumab), a następnie progresję choroby od miesięcy do lat później.
Wyniki
Sekwencjonowanie w całym eksonie wykryło selekcję klonów i wzrost nabytych opornych nowotworów i u dwóch z czterech pacjentów ujawniło związane z opornością mutacje utraty funkcji w genach kodujących kinazę kinazy związanej z receptorem interferonu (JAK1) lub Janusa kinaza 2 (JAK2), współbieżnie z delecją allelu typu dzikiego. U trzeciego pacjenta zidentyfikowano mutację skracającą w genie kodującym białko beta-2-mikroglobuliny prezentujące antygen (B2M). Mutacje ścinające JAK1 i JAK2 powodowały brak odpowiedzi na interferon gamma, w tym niewrażliwość na jego działanie antyproliferacyjne na komórki rakowe. Mutacja skracająca B2M doprowadziła do utraty powierzchniowej ekspresji głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy I.
Wnioski
W tym badaniu nabyta oporność na immunoterapię blokadą PD-1 u pacjentów z czerniakiem była związana z defektami szlaków uczestniczących w sygnalizacji receptora interferonu i w prezentacji antygenu. (Finansowane przez National Institutes of Health i inne.)
Wprowadzenie
Uzyskano trwałe odpowiedzi w raku z przerzutami za pomocą szeregu immunoterapii, takich jak interleukina-2, adoptywny transfer komórek limfocytów przenikających nowotwór, przeciwciała blokujące cytotoksyczny antygen 4 związany z limfocytami T (CTLA4), 1-5 i przeciwciała, które blokują programowana śmierć (PD-1) .6-10 Jednak w niedawnym badaniu około 25% pacjentów z czerniakiem, którzy mieli obiektywną odpowiedź na terapię blokującą PD-1, miało progresję choroby w medianie czasu obserwacji wynoszącej 21 miesięcy .11
Mechanizmy oporności immunologicznej progresji nowotworu są w większości nieznane. Wcześniejsze badania z udziałem ludzi badały utratę beta-2-mikroglobuliny jako mechanizmu nabytej oporności na kilka form immunoterapii nowotworowej.12-14 W modelach przedklinicznych jako potencjalnego mechanizmu ucieczki raka zaproponowano defekty szlaku sygnalizacji interferonu ( niewrażliwość) na immunoterapię.15,16 W obecnym badaniu oceniliśmy wpływ terapii anty-PD-1 na ewolucję genomu raka, w tym nabyte mutacje w genach wpływających na szlak interferonu i szlak prezentacji antygenów, w celu ustalenia genetyczne mechanizmy nabytej odporności na terapię blokującą PD-1.
Metody
Pacjenci, ocena odpowiedzi i biopsje guza
Z 78 pacjentów z przerzutowym czerniakiem leczonych przeciwciałem anty-PD-1 pembrolizumabem na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles (UCLA), 42 miało obiektywną odpowiedź, z czego 15 miało progresję choroby. Czterech z tych 15 pacjentów spełniło wszystkie trzy kryteria selekcji dla tej analizy
[więcej w: korona porcelanowa na cyrkonie, dermaplast, dermaplast warszawa ]

Powiązane tematy z artykułem: dermaplast korona porcelanowa na cyrkonie terapia miorelaksacyjna